CULTURA VIEŢII

Capitolul al VI-lea
Prima parte: Bioetica şi experimentul asupra omului
Experimentul clinic cu medicamente

Istorie, praxis şi legislaţie ⁽¹¹⁾

Experimentarea asupra experimentatorului însuşi. Încă din sec. II, medicul şi filozoful evreu Moise Maimonide, îşi instruia elevii să experimenteze şi pe ei înşişi eficienţa medicamentele disponibile atunci. Se amintesc în epoca mai apropiată de noi, în 1800, diferite episoade: cel cu Eusebio Valli care şi-a injectat un amestec de puroi variolic; Lazzaro Spallanzani care în aceiaşi ani, pentru a studia mecanismul digestiei a ingerat în mod repetat tuburi conţinând mâncăruri diferit preparate, Desgenettes, care şi-a inoculat conţinutul unei mari pustule de ciumă; Pettenkoffer, care a ingerat bacili de holeră; Lindermann, care şi-a injectat spirochetul ce cauzează sifilisul. Este amintit cateterul cardiac experimentat pentru prima oară pe sine de către tânărul medic Werner Forssman.

Experimentarea asupra subiecţilor voluntari. În Occident, primul experiment clinic asupra persoanelor conştiente este foarte cunoscuta primă tentativă de vaccinare antivariolică din partea dr. Edward Jenner, la sfârşitul sec. XVIII. Pe de altă parte, docenţii de medicină, cercetătorii farmacologi şi asociaţii lor erau deseori cei ce se ofereau pentru experimente farmacologice. Se aminteşte, de exemplu, descoperirea adrenalinei în urma experimentelor făcute de George Oliver asupra fiului său cu consimţământul acestuia. Un elev al profesorului Danis acceptă să se supună unei transfuzii de sânge de miel. Multe experienţe au fost conduse în scopul cercetării asupra sifilisului, asupra blenoragiei etc pe voluntari rămaşi anonimi.

Experimente asupra condamnaţilor la moarte. Erofil, medic din secolul V î. C., efectua viviseţii asupra fiinţelor umane condamnate la moarte, pentru a studia anatomia şi fiziologia corpului; şi din Renaştere se ştie despre utilizarea condamnaţilor la moarte, cu autorizaţia autorităţii publice, pentru a studia anumite boli (Ludovic al XI-lea permitea utilizarea condamnaţilor pentru studierea "răului pietrei". Leonardo Fioravanti studiază contagiunea şi simptomele ciumei asupra condamnaţilor la moarte, (pe care încearcă, mai întâi, să-i adoarmă), dar se ştie că şi în timpuri recente tot asupra condamnaţilor, totuşi cu speranţa comutării pedepsei, au fost conduse în anumite State experimente şi tratamente de mare risc.

În lagărele de concentrare naziste pe prizonieri. ⁽¹²⁾ Prizonieri evrei, polonezi, ruşi, italieni, conform actelor procesului de la Nürenberg, au fost supuşi unor experimente crude cu medicamente, gaze, otrăvuri: multe din aceste experimente comportau moartea cu dureri atroce; experimente mortale au fost efectuate cu camere de depresurizare pentru a studia efectele zborului la mare înălţime; alte studii, efectuate pe deţinuţi supuşi - goi sau îmbrăcaţi - la temperaturi polare produse în mod artificial, au fost executate pentru a studia efectele congelării. Chiar şi arsurile cu iperită au fost experimentate în lagărele de prizonieri de către germani. Se mai menţionează experimente prin rezecţii de oase, muşchi, nervi; injectare de vaccinuri, de presupuse seruri anticancer, hormoni etc. Totul era motivat de o presupusă supremaţie a ştiinţei, în spatele căreia se ascundea doar raţiunea de Stat. Se înţelege, din cele menţionate, cum împrejurările istorice ale ultimelor decenii şi mai ales experimentele naziste, au putut determina apariţia unor normative în domeniul internaţional şi naţional. La nivel internaţional, cu vigoarea normativă proprie fiecăruia din aceste acte, amintim textele cele mai importante. Codul de la Nürenberg. În urma crimelor perpetrate de medicii nazişti chiar şi prin experimente asupra omului conduse împotriva celor mai elementare norme de respect al demnităţii individuale, a fost elaborat în 1947 un document prin care s-au formulat limite explicite pentru orice intervenţie experimentală asupra fiinţelor umane. Acest document a reprezentat baza de pornire pentru orice altă elaborare a unor directive specifice. Declaraţia de la Helsinki - Organul emitent este Asociaţia Medicală Mondială, aşadar forţa normativă este de natură deontologică; a fost adoptată în iunie 1964, cu titlul "Recomandări pentru orientarea medicilor în cercetarea clinică", revizuită şi completată de cea de a 29-a Adunare a respectivei Asociaţii, desfăşurată la Tokio în 1975, perfecţionată la Veneţia de cea de a 35-a Adunare în octombrie 1983, la Hong Kong în septembrie 1989 de cea de a 41-a Adunare şi, în sfârşit, în octombrie 1996 la Somerset West (Africa de Sud) de către cea de a 48-a Adunare. ⁽¹³⁾

Textul distinge experimentul terapeutic de cel neterapeutic (preambul); prescrie ca experimentul asupra omului să fie precedat de experimentul de laborator, ca orice protocol de experimentare clinică să fie supus evaluării din partea unui comitet de etică, experimentul să fie condus de o persoană pregătită din punct de vedere ştiinţific şi sub supravegherea unei sau unor alte persoane competente în medicină; pretinde o proporţionalitate între scopul şi riscul cercetării;, cere de asemenea evaluarea prealabilă între riscuri şi avantaje pentru subiectul asupra căruia se realizează experimentul şi asupra celorlalţi destinatari; o atenţie specială se cere în cazul experimentelor care pot altera personalitatea subiectulu; o informare prealabilă pentru consimţământul subiectului (sau al reprezentantului legal, în caz de incapacitate, sau din partea altui medic neimplicat în cercetarea cazului dacă pacientul se află în situaţie de dependenţă faţă de medicul experimentator, datorită căreia subiectul ar putea să se simtă constrâns să-şi dea asentimentul).

Documentul trece apoi la experimentul terapeutic faţă de care medicul trebuie să se simtă liber dacă după judecata lui, acesta ar oferi o speranţă de salvare, de restabilire a sănătăţii sau alinare a suferinţei pacientului. Noul mijloc de diagnostic/terapeutic trebuie să fie aplicat în funcţie de cea mai bună terapie disponibilă. Pentru fiecare pacient înrolat într-un studiu clinic se afirmă - şi aceasta este noutatea conţinută de revizuirea din 1996: 1. Dreptul la un tratament mai bun diagnostic şi terapeutic cu eficacitate verificată; 2. Posibilitatea de a utiliza placebo inert în studii "în care nu există o metodă de diagnoză sau terapeutică cu eficienţă verificată" (II. 3). Refuzul subiectului de a participa la experiment nu trebuie să se repercuteze asupra relaţiei medic-pacient şi, în sfârşit, ori de câte ori cel ce realizează experimentul consideră oportun să evite obţinerea consimţământului pacientului avizat, trebuie să ofere în acest sens o justificare adecvată în protocolul de experimentare care să fie supus comitetului de etică.

Vorbind despre experimentul neterapeutic, documentul reafirmă: medicul să rămână ocrotitorul vieţii şi sănătăţii subiectului supus experimentării; subiecţii trebuie să fie voluntari; experimentarea trebuie să fie suspendată/oprită ori de câte ori condiţiile experimentului pot face să se întrevadă posibile daune pentru subiecţii experimentului; ⁽¹⁴⁾ "interesul ştiinţei şi al societăţii nu trebuie să prevaleze asupra considerentelor referitoare la starea bună a subiectului" (II.4)

Directivele etice internaţionale pentru cercetarea biomedicală condusă pe subiecţi umani. Publicată în 1993 de Consiliul Organizaţiilor Internaţionale ale Ştiinţelor Biomedicale (CIOMS), aceste directive constau din cinci paragrafe: consensul subiecţilor avizaţi, selectarea subiecţilor pentru cercetare, reabilitarea subiecţilor implicaţi în cercetare în caz de daună accidentală, proceduri de revizuire, cercetare sponsorizată din exterior.

Directivele comunitare ale CEE. Sunt alcătuite în special din două "Directive": una din 26 ianuarie 1965, n. 65; alta din 20 mai 1975, n. 318.

De mare importanţă este cea de a doua, în care se enumeră condiţiile pentru introducerea pe piaţă a unor noi produse farmaceutice cu expunerea detaliată a unor probe fizico-chimice, biologice şi microbiologice, toxicologice, farmacodinamice şi clinice, care trebuie să fie documentate şi executate înainte de emiterea licenţei. Se dau şi prescripţii asupra cercetărilor de laborator şi pe animale care să se efectueze înainte de cercetările clinice pe om, care să fie executate totdeauna sub control. În 1975, o directivă ulterioară a CEE, nr. 319, preciza procedura de urmat pentru introducerea pe piaţă a medicamentelor şi instituia un Comitet pentru specialităţile medicale. Asupra coloranţilor intervenea tot CEE, cu directiva nr. 25 din 1978 şi directiva nr. 420 din 20 mai 1978, modificând unele proceduri.

Ulterior, Comisia CEE prezenta la data de 28 noiembrie 1980 două propuneri ale Consiliului Comunităţii privind actualizarea legislaţiilor naţionale: o propunere de "directivă" privind modificarea directivelor precedente şi o propunere de "recomandare în materie de experimentare a produselor medicale" cu scopul introducerii lor pe piaţă.

Toate acestea erau propuse pentru a se depăşi diferenţele ce persistau de la Stat la Stat pentru eliberarea autorizaţiilor şi pentru omologarea acestora în Europa. Modificările atingeau puncte importante chiar şi pentru "experimentarea asociată" şi pentru experimentarea cu substanţe cancerigene. Aceste ultime propuneri nu au fost însă aprobate şi nu au obţinut majoritatea.

Necesitatea de a dezvolta cât mai curând în Europa linii directoare pentru experimentarea noilor produse farmaceutice, în analogie cu ceea ce exista în SUA a impulsionat totuşi însăşi industriile farmaceutice care şi-au alcătuit un grup de lucru menit să elaboreze linii directoare cointeresând în acelaşi timp chiar CEE.

Aceste linii directoare trebuiau să atingă obiectivele următoare: armonizarea elementelor necesare pentru conducerea lucrărilor în diferite centre europene de cercetare, uniformizându-le cu cele internaţionale; a face credibile cercetările înseşi astfel încât să nu fie nevoie să fie repetate în diferitele ţări unde este cerută înregistrarea produsului respectiv, asigurarea celui mai înalt standard etic de protecţie a subiecţilor de experimentare; asigurarea, în general, a unui înalt nivel ştiinţific.

Fiecare stat membru a desemnat un delegat pentru a participa la lucrările desfăşurate de "Working Party on Efficacy of drugs" unul dintre grupurile de studiu constituite de Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) cu însărcinarea de a elabora documentul. Astfel, începând din 1985, a fost elaborată o primă formă a documentului Good clinical practice for trials on medical products in the European Community (GCP), adică "Normele unei Bune Practici Clinice" citate mai sus. Având drept finalitate stabilirea principiilor standard pentru efectuarea de probe (trials) pentru experimentarea asupra subiecţilor umani a unor noi produse farmaceutice, textul a fost încheiat până în 1988. De atunci au urmat aproximativ şapte revizuiri ale textului, care a văzut lumina tiparului în formă finală la data de 11 iulie 1990. Documentul însuşi a devenit directiva nr. 91/ 507/CEE şi a fost înregistrat în Italia, cum s-a spus deja, cu D.M. nr. 86 din 27 aprilie 1992.

Tinând seama de precedentele directive ale CEE pe această temă, Normele pentru Buna Practică Clinică au fost concepute pentru a se adresa în principal industriilor farmaceutice care au în program experimentarea de noi produse, dar care au implicat de fapt pe toţi aceia care prarticipă la obţinerea de date chimice care să servească ulterior la înregistrarea şi vânzarea medicamentului. Sunt de aceea strict interesaţi medicii şi cercetătorii care administrează medicamentul, ca şi tot personalul care colaborează direct la oricare dintre fazele experimentării. ⁽¹⁵⁾ .

În iulie 1996, Comitetul Permanent pentru medicamente de uz uman (CPMP) al Agenţiei Europene pentru Evaluarea Medicamentelor (EMEA) a adus la zi Normele pentru Buna Practică Clinică (GCP - Good Clinical Practice), - la care fiecare ţară membră a UE (Uniunii Europene) este datoare să se conformeze în mod uniform, - prin Documentul Good Clinical Practice Consolidated Guidelines (CPMP/ICH/1995) ⁽¹⁶⁾ . Semnalăm şi că ultima versiune a GCP asumă o valenţă normativă şi mai relevantă decât cea dinainte, deoarece consituie o bază de referinţă nu numai pentru UE (Uniunea Europeană) ci şi pentru Statele Unite şi Japonia, care nu aderaseră la GCP precedente. De atunci, a fost creat un Comitet denumit International Conference on Harmonization (Conferinţa Internaţională pentru Armonizare) (ICH), constituit din reprezentanţi al celor trei zone georgrafice (UE, SUA şi Japonia), care au lucrat împreună pentru a emite un text unic de care trebuie să se ţină seama.

Faţă de ediţia 1991 a GCP, sunt diverse modificări. Deoarece în acest for nu se pot aprofunda în detaliu elementele care diferenţiază cele două texte, este destul să spunem că, în general, diferenţele privesc fie vocabularul fie indicaţiile pentru întocmirea protocolului.

În privinţa primului aspect, sunt mai bine precizate următoarele notiuni: contraindicaţii ale medicamentului, audit (expertiza), comitetul de etică, tipologii de studiu chimic controlat, persoanele participante la studiu; sunt schiţate definiţiile pentru confidenţialitate, control de calitate, şi se desfiinţează expresia de "good manufacturing practice" (bună practică de fabricaţie). (GMP).

În cea de a doua privinţă, inerentă structurii protocolului, se ilustrează cu mai multe detalii informaţiile generale necesare redactării unui protocol de experimentare clinică; partea privind proiectul de experiment cu elaborarea datelor statistice; în schimb, se elimină referirea distinctă la noţiunea de "etică".

Nu lipsesc din text şi elemente criticabile ⁽¹⁷⁾. Ca titlu de exemplu, se consideră că în cazul de experimentri în mai multe centre, opinia Comitetului instituţiilor participante la trial (experiment), cărora nu li s-ar mai acorda posibilitatea de a aduce amendamente "locale" la protocolul supus examinării, ci doar aceea de a-l refuza sau a-l accepta integral - in toto -, cu previzibile dificultăţi în ce priveşte practicarea cercetării farmacologice într-o ţară anumită, sau inevitabilele elemente de problematică etică pe care le ridică uneori studiile efectuate în mai multe centre la examinarea lor de către Comitetele de Etică "locale", mai ales referitor la formula de consimţământ bazat pe informaţie din partea subiecţilor experimentului.

Convenţia pentru protecţia drepturilor omului şi a demnităţii fiinţei umane cu privire la aplicaiile lor în biologie şi în medicină: Convenţia asupra drepturilor omului şi asupra biomedicinei a Consiliului Europei ⁽¹⁸⁾ , tratează temele referitoare la cercetarea ştiinţifică asupra omului, stabilind condiţiile în care o persoană poate, în mod legitim, să se supună cercetării ştiinţifice (art 16); criteriile tutelei persoanelor incapabile să exprime un consimţământ în deplină cunoştinţă de cauză (art 17), luare de poziţie asupra cercetării privind embrionii "in vitro" (art 18), asupra cărora vom reveni mai încolo.

Valorile etice de referinţă

Înainte de a trece la evaluarea cazuistică este necesar să amintim câteva valori şi principii fundamentale care revin aici, la fel ca în alte domenii ale medicinei.

Valorile în cauză în acest domeniu sunt, în ordine ierarhică, următoarele: apărarea vieţii şi a persoanei, legitimitatea principiului terapeutic; tema socială conexă progresului ştiinţei.

Intangibilitatea şi nondisponibilitatea persoanei. Primatul persoanei este axul prim al eticii, al oricărei etici. Am amintit de mai multe ori că persoana este valoare "transcendentă" în cadrul întregii realităţi create şi chiar pentru cine nu se află în interiorul credinţei creştine reprezintă valoarea neinstrumentală şi neinstrumentalizabilă ⁽²⁰⁾ . Cel ce contemplă imaginea Creatorului, subiectul care de la Cristos a devenit părtaş al vieţii divine însăşi, înţelege şi mai clar această valoare primară a persoanei.

Însă doar afirmarea acestui adevăr nu este de ajuns, căci cineva ar putea distinge între viaţa fizică şi cea personală. Această presupusă distincţie am întâlnit-o deja în legătură cu avortul şi o vom mai întâlni când vom aborda problema eutanasiei. Se spune: apărarea vieţii da, dar atunci când este vorba despre viaţa personalizată, atunci când este demnă de persoană. Aici este nevoie să fin clari: persoana umană nu existe fără viaţă fizică, care, deşi nu epuizează viaţa personală, este fundamentul vieţii personale; de aceea orice atingere adusă vieţii fizice (sau suprimarea ei) este atingere adusă persoanei. Trupul este coesenţial cu persoana şi viaţa trupului este apărată ca primă datorie a oricărui om; intangibilitatea vieţii şi apărarea integrităţii acesteia constituie prima datorie şi primul drept. Cu aceasta nu dorim să afirmăm că viaţa fizică a omului este valoarea exhaustivă a globalităţii persoanei: exigenţe morale superioare sau valori religioase pot cere un anume risc (a se expunere la risc, nu a-şi lua direct viaţa) chiar viaţa însăşi; dar viaţa fizică reprezintă valoarea fundamentală, pentru că pe ea se "fundamentează" toate celelalte dezvoltări ale persoanei şi toate celelalte posibilităţi de creştere şi de libertate.

Cealaltă valoare asupra căreia se orientează evaluarea etică despre care tratăm acum este cea care se referă la enunţarea principiului totalităţii sau principiului terapeutic.Tocmai pentru apărarea vieţii fizice ca valoare fundamentală a persoanei este legitimă înfruntarea sacrificiului de către o parte a organismului pentru salvarea organismului însuşi. Asupra limitelor şi asupra aplicaţiilor acestui principiu s-a vorbit în capitolele precedente; aici este cazul să se spună că în aplicarea produsului farmaecutic este inevitabil şi justificabil un minim de risc cântărit între riscuri şi avantaje pentru integritatea fizică a subiectului asupra căruia se desfăşoară experimentarea. În privinţa acestui principiu "o înţeleaptă administrare cere însă ca efectul nociv produs asupra organismului ...să fie un rău minor faţă de cel care s-a urmărit să se evite. În caz contrar s-ar comite un lucru absurd, şi anume, pentru a evita un rău, s-ar comite unul mai mare" ⁽²¹⁾ Este limpede că, datorită acestor limite deja menţionate, cercetarea ştiinţifică poate suferi o încetinire, dar "este împotriva oricărui bun simţ să fie violate valori umane fundamentale pentru a vindeca omul" ⁽²²⁾ şi este împotriva moralei raţionale să se comită răul pentru a obţine binele. Este principiul riscului proporţional care se configurează. ⁽²³⁾

În privinţa acestui principiu al sacrificiului particular pentru un bine superior se încadrează principiul solidarităţii sociale. În virtutea acestui principiu este permis să i se ceară individului (întotdeauna în să în afară de ceea ce am spus despre cele două valori precedente de protejat) o cotă de sacrificiu sau de risc pentru binele întregii societăţi căreia îi aparţine fiecare. Trebuie să fie înţeles bine acest principiu pentru a nu cădea în concepţia colectivistă asupra sănătăţii. Nu se poate aplica conceptul de "parte" şi "tot" în acelaşi timp persoanei şi societăţii: în persoana individuală se află valoarea globală şi motivul fundamental al existenţei înseşi a societăţii ⁽²⁴⁾ . În afara cazului de legitimă apărare, nu se poate niciodată ca un individ să fie expus unui risc mortal în folosul societăţii. De aceea trebuie să punem limite foarte clare acestui principiu social, iar aceste limite sunt în special două:

-societatea (sau autoritatea sau cercetătorul) nu -i poate cere unui subiect un risc mai mare decât subiectul însuşi şi-l poate asuma. Medicina sau medicul nu au un coeficient de disponibilitate asupra vieţii pacientului mai mare decât are pacientul însuşi. Cum subiectul în comportamentul său moral va trebui să respecte în sine ordinea valorilor tot astfel medicul va trebui să facă şi pentru pacient; supravieţuirea, integritatea substanţială ( cea a minţii şi cea fizică), moralitatea personală şi familială sunt factori şi valori superioare valorii sănătate-vindecare. Medicina operează şi există pentru a salvgarda aceste valori nu pentru a le produce daune.

-pentru că cercetătorul-medic acţionează asupra persoanei altuia, respectând întotdeauna acele limite obiective ilustrate înainte, va trebui să obţină mai întâi consimţământul în cunoştinţă de cauză. ⁽²⁵⁾

A invoca, cum fac unii, aşa zisul "principiu teleologic" pentru a justifica experimente nocive sau imorale asupra fiinţelor umane în vederea procesului ştiinţific sau al binelui social ar însemna reintroducerea sub diferite nuanţe a falselor justificări care au condus la crime în lagărele de concentrare din timpul ultimului război şi a răsturna raportul persoană-societate.

În fine, valorile citate acum motivează măsurile de corectitudine structurală, şi de natura proiectelor şi procedurale ale experimentării clinice ⁽²⁶⁾ , garanţiile necesare privind securitatea şi inocuitatea care se cer în faza de cercetare, ceea ce semnifică condamnarea tuturor abuzurilor şi crimelor, de exemplu a celor naziste ⁽²⁷⁾ . Mai recent problema eticii protocoalelor s-a extins experimentelor clinice conduse în aşa zisele ţări în curs de dezvoltare. ⁽²⁸⁾

Trebuie adăugat de aceea că chiar binele ştiinţei nu este înţeles în sens absolut, ci relativ: ştiinţa este a omului şi pentru om şi nu poate cere sacrificii nici impune violări asupra omului dincolo de ceea ce binele însuşi al persoanei umane, corect înţeles, poate cere din partea indivizilor.

În acelaşi mod, autoritatea statului nu va putea depăşi limitele stabilite de principiile precedente nici măcar în numele unui petins bine pentru indivizi, emiţând norme clare în privinţa cercetării farmacologice şi protejării persoanei umane. Ştim în ce măsură, pe de o parte dorinţa cercetătorului şi pe de altă parte logica economică a industriilor farmacologice pot să încalce cu uşurinţă limitele moralei personaliste ⁽²⁹⁾ .

Indicaţii etice operative în privinţa experimentării pe om.

Indicaţiile, care provin din valorile etice menţionate mai sus, pot fi schematizate astfel:

a) Experimentarea clinică a produselor farmaceutice, fiind un mijloc necesar pentru lupta contra maladiei, dacă este condusă corect şi în condiţiile moralmente acceptabile, nu numai că este îngăduită dar reprezintă şi un serviciu adus omului şi ia parte la bunătatea şi la valoarea ştiinţei.;

b) Este datoria precisă a statului şi a comunităţii să încurajeze, să finanţeze şi să reglementeze cercetarea ştiinţifică pentru uşurarea suferinţelor umanităţii şi pentru împiedicarea abuzurilor şi goanei după profit în dauna indivizilor şi a comunităţii. A reduce fondurile cercetării ştiinţifice este un lucru grav, la fel cum este să-i lipseşti pe copii de hrană şi de medicamente pe cei bolnavi; a neglija reglementarea acestui sector ar însemna aservirea ştiinţei profitului şi trădarea aşteptărilor bolnavilor.

c) faza pre-clinică a experimentului va fi condusă cu toată acurateţea, astfel încât se vor dobândi maximum de cunoştinţe valabile şi se va reduce la minim riscul din faza aplicativă asupra omului. În optica aceasta, experimentele asupra animalelor, chiar dacă se realizează cu respectarea normelor de protecţie, nu ar trebui să fie condiţionate de lege într-atât încât să reprezinte o creştere de risc pentru faza aplicativă asupra omului;

d) Experimentarea va trebui condusă de o persoană competentă şi controlată de un specialist clinic competent şi conştiincios;

e) Faza clinică a experimentării, terapeutică sau non terapeutică, va trebui să prezinte un coeficient de risc proporţional cu scopul şi să poată garanta integritatea subiectului asupra căruia se realizează experimentul. Probele vor trebui suspendate imediat ce s-ar descoperi că nu mai există o astfel de proporţie şi garanţie. Coeficientul de risc este evaluat şi în cazul voluntarilor şi experimentării efectuate de medic asupra lui însuşi. Va fi evaluată cu grijă mai ales includerea femeilor de vârstă fertilă în cercetările clinice, chiar şi dacă este îndepărtată posibilitatea unui efect teratogen asupra copilului conceput. Totuşi, în cazul femeii gravide sau în timpul lactaţiei, criteriul de excludere de la experiment se impune sub motivul ocrotirii necesare atât a sănătăţii femeii cât şi a copilului. În cazul femeii la vârsta fertilă, deci potenţial susceptibilă de graviditate înainte sau chiar în timpul experimentării, trebuie să se facă anumite distincţii. Presupunând că produsul farmaceutic are un potenţial teratogen, în cazul în care există tratamente standard alternative faţă de cel exprimentat sau în cazul experimentării asupra voluntarilor sănătoşi, femeile la vârsta fertilă sunt excluse.

Dacă însă, nu există terapie standard disponibilă şi gravitatea patologiei impune un tratament, atunci este recomandat ca femeia care se supune studiului experimental să nu înceapă o sarcină în timpul experimentării (şi în structurile unde este posibil) să i se ofere posibilitatea de ilustrare a metodelor de reglementare naturală a fertilităţii.

Aceeaşi modalitate operativă, în fine, devine necesară pentru un produs farmaceutic experimental de pe urma căruia nu pot fi excluse efecte dăunătoare directe asupra copilului conceput (sau indirecte, prin intermediul unei acţiuni asupra patrimoniului germinal părintesc, antrenând astfel şi persoana tatălui în regimul de atenţie cerut) ⁽³⁰⁾.

f) Consimţământul în cunoştinţă de cauză este absolut necesar atunci când este vorba despre experiment non-terapeutic, ale cărui avantaj şi scop nu au o conexiune imediată cu subiectul asupra căruia se aplică exprimentarea, de aceea din acest gen de experimentare sunt excluşi toţi subiecţii incapabili să ofere un consens pe deplin liber şi conştient. Asupra consensului în cunoştinţă de cauză în medicină ⁽³¹⁾ şi, în particular, în ordinea experimentării ⁽³²⁾ , trebuie să se insiste pentru ca un astfel de consens, atunci când este cerut, să se producă într-adevăr în cunoştinţă de cauză, adică bazat pe elemente complete, accesibile şi uşor recepţionate, pentru a fi cu adevărat liber şi deci cerut din partea unor persoane care nu prezintă forme de dependenţă morală sau constrângere fizică (copii, puşcăriaşi, prizonieri, dependenţi sau condamnaţi la moarte). Acest consens în cunoştinţă de cauză este cerut în mod normal chir şi pentru experimentarea terapeutică; el poate fi presupus sau omis atunci când există raţiuni foarte grave de salvgardare a vieţii pacientului. Acest caz se poate petrece atunci când este folosit în regim de urgenţă un produs farmaceutic exprimental în tentativa extremă de a salva viaţa unui pacient după ce au dat greş toate celelalte mijloace terapeutice.; poate fi administrat şi atunci când cererea consimţământului în cunoştinţă de cauză ar obliga ca pacientului să i se furnizeze infromaţii asupra stării bolii care ar putea cauza daune asupra bolnavului însuşi (bolnavi de cancer). Vom vedea separat cazul consimţământului pentru experimentarea pe minori;

g) Protejarea datelor personale, sau cuvenita rezervă cu care trebuie tratate datele referitoare la subiecţi care se supun unei experimentări clinice. Textul revizuit din 1996 a GCP afirmă în aceată privinţă: "trebuie garantată confidenţialitatea documentelor care ar putea identifica subiecţii, respectându-se legile de confidenţialitate prevăzute de dispoziţiile normative aplicabile" ⁽³³⁾

h) Atenţia faţă de aşa zisele medicamente "orfane". Este vorba, în ansamblu, de substanţe farmacologice ⁽³⁴⁾ utile pentru tratamentul şi/sau vindecarea bolilor de minimă incidenţă epidemiologică sau de epidemii care lovesc populaţii economic lipsite şi deci în imposibilitate de a plăti tratamentele necesare. În ambele cazuri industriile farmaceutice nu folosesc resurse, timp, cercetare care nu le-ar aduce profituri sub diverse forme. Pentru a evita situaţia şi ţinând cont de imposibilitatea practică de a obliga firmele farmaceutice să producă medicamente în pierdere, în cazul maladiilor rare, au fost întreprinse în unele ţări, precum SUA, proiecte de stimulente financiare pentru industriile care s-ar angaja să producă medicamente "orfane". Pentru bolile din Lumea a Treia, în schimb, s-a dezvoltat o strategie de colaborare internaţională coordonată de ONU.

i) Farmacovigilenţa . Se poate defini ca fiind o monitorizare a posibilelor reacţii adverse ale medicamentelor ⁽³⁵⁾ şi comunicarea acestor rezultate făcută autorităţii sanitare. Tema nu este lipsită de implicaţii etice specifice ⁽³⁶⁾. Acestea se referă la: 1. Recunoaşterea şi comunicarea evenimentelor survenite; 2. Tipologia studiilor clinice de farmacovigilenţă. În primul caz, este obligatoriu - din punct de vedere etic- pentru un medic să semnaleze imediat autorităţii sanitare evenimentele adverse care este de presupus că ar avea legătură cu administrarea unui anumit produs farmaceutic, iar autoritatea trebuie să ia măsurile necesare în termen operativ. La un nivel mai general rezultă cât mai oportun existenţa băncilor de date internaţionale de farmacovigilenţă care în timp real să consimtă la efectuarea unui rapid şi eficient schimb de informaţii. În al doilea caz, trebuie spus că nici GCP 1996 nu fac vreo referire la studiile din faza a IV-a care se referă fie la comparaţia cu alte produse farmaceutice aflate deja pe piaţă, fie la studii de farmacovigilenţă. Pentru acestea din urmă rigoarea etică este căutată şi îndeplinită prin menţinerea unui raport satisfăcător între medic şi pacient, evitând introducerea unor condiţii care ar putea altera acest raport. Este, în schimb, recomandabilă, întotdeauna, pentru motive etice, colaborarea altor categorii de operatori sanitari (farmacişti, medici de circă) şi un training (instructaj) adecvat formativ/informativ pentru medicul de bază cu scopul de a obţine o colaborare fezabilă în cadrul studiilor din faza a IV-a.

l) Întrebuinţarea corectă a sistemului "placebo". Este vorba despre o substanţă inertă fără efect farmacologic, prevăzută în diferite experimente clinice controlate. Aceasta ar fi administrată unui grup experimental aşa numit de "control" şi confruntat cu grupul de studiu căruia i se încredinţează spre testare respectivul produs farmaceutic. Pentru ca utilizarea lui să se facă la scară generalizată, în domeniul clinic terapeutic, asupra omului, este nevoie de trei condiţii: 1. să fie eliminată orice posibilă interferenţă în interpretarea efectelor atribuite noului medicament; 2. să se evite dificultatea de alegere între tratamentul de comparat şi terapia experimentală ; 3. să fie presupusă facilitatea majoră de a demonstra semnificaţia statistică a unui placebo faţă de un tratament novator în confruntarea dintre cele două terapii (cea experimentală şi cea standard).

Aceste motivaţii însă nu se bazează pe următoarele consideraţii cu caracter metodologic şi etico deontologic: ⁽³⁷⁾ 1. Scopul medicinei este de a ţine cont de ceea ce există pentru a descoperi ceva mai bun; 2. Medicul are o obligaţie primară de tip terapeutic în relaţia cu bolnavul, mai mult decât în legătură cu studiile ştiinţifice sau cu viitorii pacienţi; 3. Este iluzoriu ca un studiu, întotdeauna de mici dimensiuni, în privinţa unei utilizări generalizate a substanţei deja comercializate, să aibă o validitate ştiinţifică absolută dat fiind că este demonstrat că măsurătorile sunt supuse de la sine unei apreciabile erori statistice, datorită căreia valoarea noului produs, pe planul eficienţei - faţă de tratamentele uzuale - nu este pe deplin confirmată. De altfel, întotdeauna, din punct de vedere etico-deontologic se pun alte probleme referitor la factorii ulteriori; 4. Obţinerea unui consens valid în cunoştinţă de cauză, pe baza sistemului placebo nu eliberează deci medicul de datoria de a-i administra pacientului cel mai bun tratament, dacă este cu putinţă; 5. Dacă, din contra, se întâmplă ca pacientul să nu primească o informare adecvată, consimţământul obţinut de fapt nu este valabil şi se configurează ca o adevărată şi reală "înşelăciune".

Ţinând cont de cele spuse până acum, condiţiile de liceitate etică a unui studiu clinic controlat utilizând sistemul placebo sunt- din punct de vedere personalist, următoarele: lipsa unei terapii consolidate proprie pentru boala şi/sau cazul în care (presupusa) terapie în curs prezintă grave efecte colaterale; posibilitatea de a evita riscuri inacceptabile sau tulburări pentru pacient, derivate din folosirea metodei placebo (spitalizare, administrare ad hoc a metodei placebo pe cale parenterală sau evaluarea efectelor cu mijloace diagnostice invazive).

Note

11 Perico, Sperimentazione....; D.J. Rothmas, Research, Human: historical aspects, in W.T. Reich (ed.), Encyclopedia of Bioethics, New York 1995, pp. 2248-2258. Per un esame storico delle sperimentazioni non etiche si veda: P. McNeill P., The Ethics and Politics of Human Experimentation, Cambridge Univ. Press, Cambridge 1993.

12 Una dettagliata descrizione di questi esperimenti e riportata in: R.J Lifton, I medici nazisti, Milano, 1988.

13 Il testo della Dichiarazione e stato diffuso su diverse testate scientifiche: cfr., ad esempio, "JAMA" 1997, 277(11), pp. 925-926. Del documento e stata curata una traduzione in italiano non ufficiale su "Medicina e Morale", 1997, 4, pp. 792-799.

14 Ibidem; Torrelli, Le medecin et les droits ...

15 Per una informazione generale sulla edizione 1991 delle GCP cfr. A. G. Spagnolo, "Norme di buona pratica clinica". II documento della Comunita Europea sulla sperimentazione di nuovi prodottifarmaceutici, "Medicina e Morale", 1991, 2, pp. 201-227; L. M. Fuccella, Come sorgono e cosa sono le GCP della Comunita Europea, in Spagnolo, Sgreccia (a cura di), Lineamenti di etica..., pp. 95-104; D. Criscuolo, Definizione dei termini utilizzati nella GCP, in Ibi, pp. 105-112.; A.A. Bignamini-D.R. Hutchinson, Guida pratica alle GCP per i ricercatori, pp. 181-194. Sempre sulla sperimentazione clinica, alla luce delle GCP 1991 si veda: L.M. Fuccella-M. Frascio, Guida pratica alla sperimentazione clinica dei farmaci, Milano 1995.

16 Il testo in lingua inglese delle ICH-GCP 1996 e stato pubblicato, tra l'altro, su "GCP Journal", 1996, 3(4), suppl.

17 Per un'analisi accurata delle GCP '96 cfr. A.G. Spagnolo, A.G. Bignamini, S. De Franciscis, 7 Comitati di Etica fra linee-guida dell'Unione Europea e decreti ministeriali, "Medicina e Morale", 1997, 6, pp. 1059-1088.

18 Il documento - noto anche come "Convenzione europea di bioetica" - puo trovarsi nella edizione francese ed in una traduzione italiana non ufficiale su "Medicina e Morale", 1997, 1, pp. 128-149. In sintesi, le condizioni alle quali un essere umano puo essere legittimamente sottoposto a sperimentazione sono le seguenti: 1. La mancanza di un metodo alternative di ricerca di efficacia paragonabile; 2. La proporzionalita dei rischi connessi; 3. L'approvazione del documento da parte di un'"istanza competente"; 4. L'informazione sui diritti e le garanzie a tutela del soggetto; 5. Il consenso informato, volontario e scritto. Riguardo alla tutela delle persone incapaci di consenso, la ricerca scientifica su di essi non puo essere effettuata di norma, dato che non e ottenibile un valido consenso informato, a meno che: 1. non vengano soddisfatte le prime quattro delle condizioni prima citate; 2. I risultati attesi dalla ricerca comportano un beneficio reale e diretto per la salute della persona; 3. La ricerca non puo aver corso con efficacia paragonabile su soggetti competenti; 4. L'autorizzazione e data dal legale rappresentante del paziente; 5. II diretto interessato non oppone un rifiuto. Per un commento al documento cfr. A. Bompiani, Una valutazione della "Convenzione sui diritti dell'uomo e la biomedicina" del Consiglio d'Europa, "Medicina e Morale", 1997, 1, pp. 37-56.

19 Va segnalato che in questi ultimissimi anni la letteratura sugli aspetti etici della sperimentazione umana, ha registrato un incremento significative della pubblicistica. Al riguardo, si possono vedere -su versanti differenziati quanto a valori etici di riferimento - il gia citato volume: Spagnolo-Sgreccia (a cura di), Lineamenti di etica...; P. McNeill, The Ethics and Politics of Human Experimentation, Cambridge 1993; R.J. Levine, Ethics and Regulation of Clinical Research, (2nd ed.), New Haven, 1988; B.A. Brody, Ethical Issues in Drug Testing, Approval, and Pricing, New York, 1995; H.Y. Vanderpool, The Ethics of Research Involving Human Subjects. Facing the 21st Century, Frederick (Maryland), 1996 o su argomenti piu specifici dell'argomento, quali M.A. Grodin-L.H. Glantz, Children as Research Subjects, Oxford 1993; A.C. Mastroianni-R. Faden-D. Federman (eds.), Women and health research. Ethical and Legal Issues of Including Women in Clinical Studies., Voll. 1 and 2, Washington DC 1994; B. Minogue, Medical research involving persons, in ID., Bioethics. A Committee Approach, Boston, 1996; D. Evans-M. Evans, A Decent Proposal. Ethical review of Clinical Research, Chichester (UK), 1996; P. Cattorini, Sperimentazione clinico-farmacologica: problemi bioetici di attualita, in A. Mazzoni (a cura di), A sua immagine e somiglianza? Roma, 1997, pp. 236-251; A. Fagot-Largeault, Experimentation humaine, in G. Hottois-M.-H. Parizeau, Les mots de la bioethique, Bruxelles, 1993, pp. 219-228; F. Enia-E. Geraci, Protocolli terapeutici, in S. Leone-S. Privitera (a cura di), Dizionario di bioetica, Palermo, 1994, pp. 775-779; L. Pagliaro, Trial, Ibi, pp. 1004-1008.

20 Si legge al n. 75 della Carta degli Operatori Sanitari del Pontificio Consiglio della Pastorale per gli Operatori Sanitari: "[La persona umana], per la sua singolare dignita, si offre alla ricerca e alla sperimentazione clinica con le cautele dovute a un essere con valore di soggetto e non di oggetto. Per cui non si da per le scienze biomediche la stessa liberta d'investigazione di cui godono le scienze applicate alle cose. 'La norma etica, fondata nel rispetto della dignita della persona, deve illuminare e disciplinare tanto la fase della ricerca quanto quella dell'applicazione dei risultati in essa raggiunti'".

21 Perico, Sperimentazione...

22 Ibidem.

23 "Per se stessa ogni sperimentazione comporta dei rischi. Con questo 'non si puo esigere che ogni pericolo e ogni rischio siano esclusi. Cio supera le umane possibilita, paralizzerebbe ogni ricerca scientifica seria e tornerebbe assai spesso a detrimento del paziente... Esiste tuttavia un grado di pericolo che la morale non puo permettere. Un soggetto umano infatti non puo essere esposto al rischio allo stesso modo di un essere infraumano. C'e una soglia oltre la quale il rischio diventa umanamente inaccettabile. Questa soglia e tracciata dal bene inviolabile della persona, il che proibisce di 'mettere in pericolo la sua vita, il suo equilibrio, la sua salute, o di aggravare il suo male... la sperimentazione sull'uomo deve rispondere al principio del rischio proporzionato, ossia della debita proporzione tra vantaggi e rischi prevedibili". (Carta degli Operatori Sanitari, nn. 78-79).

24 Questo concetto e ben chiarito da Maritain, I diritti dell'uomo..., p. 8.

25 "[Il paziente] deve essere informato della sperimentazione, del suo scopo e degli eventuali suoi rischi, in modo che egli possa dare o rifiutare il proprio consenso in piena consapevolezza e liberta. Il medico infatti ha sul paziente solo quel potere e quei diritti che il paziente stesso gli conferisce" (Carta degli Operatori Sanitari, n. 77).

26 Si veda, ad es.: K.F. Schaffner, Research methodology. I. Conceptual issues, in Reich (ed.), Encyclopedia of Bioethics, pp. 2270-2278; L.M. Kopelman, Research methodology. II. Controlled Clinical trials, in Ibi, pp. 2278-2285; C.R. McCarthy, Research Policy. I. General Guidelines, in Ibi, pp. 2285-2291; S. Lock-F. Wells, Fraud and Misconduct in Medical Research, London 1996; Spagnolo, Principi etici e metodologie di sperimentazione clinica.

27 Cfr. B. Freedman, Research, unethical, in Reich (ed.), Encyclopedia of Bioethics, pp. 2258-2261.

28 Nella letteratura scientifica piu recente si veda, ad es.: P. Lurie, S.M. Wolfe, Unethical Trials of Intervention to Reduce Perinatal Transmission of the Human Immunodeficiency Virus in Developing Countries, "NEJM", 1997, 337(12), pp. 853-856; M. Angell, The Ethics of Clinical Research in the Third World, in Ibi, pp. 847-849.

29 G. Gismondi, Etica fondamentale della scienza, Roma 1997; Id., Critica ed etica nella ricerca scientifica, Roma 1978; Aa.Vv.,Manipolazione e future dell'uomo, Bologna 1972.

30 Per ulteriori dettagli si puo consultare: J.C. Bennet et Al., Inclusion of women in clinical trials. Policies for population subgroups, "New England Journal of Medicine", 1993, 329(4), pp. 288-292; R.B. Merkatz, Women in clinical trials of new drugs. A change in Food and Drug Administration policy, "New England Journal of Medicine", 1993, 329(4), pp. 292-296; A.G. Spagnolo, L'inclusione delle donne nelle sperimentazioni farmacologiche, in Id., Bioetica nella ricerca e nella prassi medica, pp. 470-472 e le Raccomandazioni riguardo alla inclusione delle donne in eta fertile nei protocolli di sperimentazione clinica elaborate ed adottate dal Comitato di Etica del Policlinico Universitario "A. Gemelli" dell'Universita Cattolica del Sacro Cuore, pubblicate su "Medicina e Morale" ,1996, 4, pp. 793-796.

31 Per una lettura generale sugli aspetti etico-giuridici si veda: Comitato Nazionale per la Bioetica, Informazione e consenso all'atto medico (29.6.1992), Roma 1992; A. Santosuosso, Il consenso informato. Tra giustificazione per il medico e diritto del paziente, Milano 1996; A. Fiori, Problemi attuali del consenso informato, "Medicina e Morale", 1993, 6, pp. 1123-1138; L. Eusebi, Sul mancato consenso al trattamento terapeutico: profili giuridico-penali, "Riv. It. Med. Leg.", 1995, XVII, pp. 727-740.

32 Cfr. al riguardo, P. Casali-A. Santosuosso, Il consenso informato nella sperimentazione clinica, in Santosuosso, Il consenso informato, pp. 169-184; R.J. Levine, Informed consent. III. Consent issues in human research, in Reich (ed.), Encyclopedia of Bioethics, pp. 1241-1250; S. Hewlett, Consent to clinical research - adequately voluntary or substantially influenced?, "J. Med. Ethics", 1996, 2, pp. 232-237; N.E. Kass et Al., Trust. The Fragile Foundation of Contemporary Biomedical Research, "Hastings Center Report", 1996, 26 (5), pp. 25-29; B. MacKinnon, How important is consent for controlled clinical trials? Camb. Q. Healthc. Ethics, 1996 Spring; 5(2), pp. 221-227; J.P. Porter, Informed consent issues in international research concerns, Ibi, pp. 237-43. Di recente sono stati operati dei tentativi di divulgazione di "cultura" e "comprensibilita" del consenso informato da parte dei pazienti che vi si sottopongono. In particolare, cfr. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTQ), What are cancer clinical trials all about?, Bruxelles, 1997; Giffels J.J., Clinical Trials. What You Should Know Before Volunteering To Be A Research Subject, New York 1996.

33 DM 15.7.1997, §2.11 del Principi di GCP dell'lCH. In Italia, al riguardo, e entrata di recente in vigore la legge n. 675/1996 su "Tutela delle persone e di altri soggetti rispetto al trattamento dei dati personali" (pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale dell'8.1.1997, serie generale, n. 5, supplemento ordinario). Sul tema si puo consultare: R.M. Veatch, Consent, Confidentiality, and Research, "NEJM.", 1997, 336 (12), pp. 869-870; R. Minacori-A.G. Spagnolo, Consenso, "privacy" e ricerca medica, "Medicina e Morale", 1997, 4, pp. 811-814.

34 Comitato Nazionale per la Bioetica, La sperimentazione dei farmaci (cap. V - I farmaci orfani, pp. 43-44

35 Nel caso di prodotti medicinali gia in commercio, la gia citata revisione 1996 delle GCP definisce la reazione avversa da farmaci (ADR) come "una risposta ad un farmaco che sia nociva e non voluta e che si verifichi ai dosaggi normalmente impiegati nell'uomo per la profilassi, la diagnosi, o per la terapia di malattie, oppure per modificare funzioni fisiologiche" (§1.1).

36 Ibi, cap. VII - Farmacovigilanza, pp. 47-55.

37 Per un approfondiemnto del tema cfr. S.J. Ellis-R.F. Adams, The cult of the double-blind placebo-controlled trial, Br. J. Clin. Pract, 1997, pp. 36-39; P.P. De Deyn-R., D'Hooge, Placebos in clinical practice and research. "J. Med. Ethics", 1996, 22, pp. 140-146; G. Folli, L'uso del placebo nei trials clinici: significato scientifico e valore sperimentale, in Spagnolo-Sgreccia (a cura di), Lineamenti di etica della sperimentazione..., pp. 85-90; L. Candia, L'uso del placebo nei trials clinici: considerazioni etico-deontologiche, in Ibi, pp. 91-94; K.J. Rothman-K.B. Michels, The continuing unethical use of placebo controls, "NEJM", 1994, 331 (6), pp. 394-398; A.G. Spagnolo, L'uso del placebo nelle sperimentazioni farmacologiche. in Id., Bioetica nella ricerca e nella prassi medica, pp. 464-468; R. Minacori, A.G. Spagnolo, Il placebo nella pratica clinica e nella ricerca, "Medicina e Morale", 1997, 2, pp. 444-447; S. Bok, L'etica della somministrazione di placebo, Le Scienze", 1975, 78, pp. 11-17.